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長春應化所在血管阻斷劑納米藥物研究中取得進展
2019-08-14 | 編輯: | 【  

    腫瘤缺氧是人以及動物實體瘤的共同特征之一,可作為一個有效的治療靶點。乏氧敏感前體藥物具有選擇性殺傷缺氧細胞的潛能,從而將腫瘤缺氧由一個劣勢轉化為選擇性治療的優勢。然而,腫瘤內缺氧程度不足會導致藥物失效。因此,如果能夠選擇性地提高腫瘤缺氧程度,將為基于乏氧敏感前體藥物的策略提供有效性支持。 

  近年來,中國科學院長春應用化學研究所陳學思研究員和湯朝暉研究員研究團隊致力于研究血管阻斷劑納米藥物,特別是聚(L-谷氨酸)接枝聚(乙二醇)單甲醚/康普瑞汀(PLG-g-mPEG/CA4, CA4-NPs)。CA4是一種代表性的血管阻斷劑,該研究團隊之前研究證實了CA4-NPs靜脈給藥后主要分布在實體瘤的腫瘤血管周圍,能夠選擇性破壞腫瘤血管(Acta Biomater, 2017, 53, 179)。近日報道了利用CA4-NPs選擇性增加腫瘤區域缺氧,增效乏氧敏感前體藥物TPZ(替拉扎明),用于轉移性乳腺癌(4T1腫瘤模型)的治療(Adv Mater, 2019, 31, 1805955)。該研究團隊利用小鼠活體光聲成像、腫瘤組織缺氧免疫熒光染色和缺氧誘導因子-1αHIF-1α)三種手段驗證了CA4-NPs能夠誘導腫瘤乏氧。對于4T1荷瘤小鼠,起始腫瘤體積為180mm3時,大劑量的CA4-NPs聯合TPZ治療,可以實現腫瘤的完全抑制;起始體積為500mm3時,一次給藥即可以使得腫瘤皺縮到140mm3。該研究說明,血管阻斷劑納米藥物治療可以選擇性地增加腫瘤部位缺氧程度,從而使乏氧敏感前體藥物發揮更強藥效,血管阻斷劑和乏氧敏感前體藥物的聯合治療在實體腫瘤臨床治療方面具有應用前景。 

  另外,該研究團隊在血管阻斷劑納米藥物的宿主反應方面也取得了進展。基于CA4-NPs能選擇性調控血管內皮生長因子AVEGF-A)的表達,創新地采用CA4-NPs聯合索拉菲尼在肝癌治療上取得了顯著的抑瘤效果(Acta Biomater, 2019, 92, 229)。該研究團隊發現CA4-NPs能夠引發腫瘤免疫抑制的微環境,誘導腫瘤內巨噬細胞向M2型轉化,加入PI3Kγ抑制劑能夠降低腫瘤內M2型腫瘤相關巨噬細胞的數量,使得CA4-NPsPI3Kγ抑制劑發揮協同抗腫瘤作用(Adv Sci, 2019, 6, 1900327)。 

  該系列工作指出了血管阻斷劑納米藥物具有高腫瘤血管靶向性,并與乏氧敏感前體藥物、血管新生抑制劑以及PI3Kγ抑制劑有協同抗腫瘤作用,這為CA4-NPs的臨床轉化打下了理論基礎。該系列工作得到國家自然科學基金委、科技部和中國科學院項目的支持。

(中國科學院生態環境高分子材料重點實驗室)

CA4-NPs誘導腫瘤缺氧增效TPZ的治療效果示意圖

 
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